Investigadores del Hospital Fundación Alcorcón, centro público de la Comunidad de Madrid, han logrado identificar, en colaboración con otras instituciones científicas nacionales, una nueva variante genética que interviene en un mecanismo crucial relacionado con la enfermedad de Parkinson. Este estudio comenzó con el análisis de un primer caso, que corresponde a una paciente en seguimiento en la consulta de Parkinson de dicho hospital, que generosamente donó su cerebro al Banco de Cerebros del centro.
Un hallazgo significativo en el gen LRRK2
Un equipo de investigadores del Hospital Universitario Fundación Alcorcón, junto a especialistas de otras entidades científicas españolas, ha descubierto una nueva variante en el gen LRRK2, considerado uno de los principales genes vinculados a la enfermedad de Parkinson. Este hallazgo, realizado en una familia con varios miembros afectados, ayuda a desvelar los mecanismos que llevan a la degeneración neuronal característica de este trastorno. La doctora Lydia Vela, jefa del Servicio de Neurología, es la primera firmante del artículo, en el que también participa la doctora Carmen Guerrero del Servicio de Anatomía Patológica del mismo hospital.
El estudio neuropatológico de la primera paciente, originaria de Móstoles y que estuvo en seguimiento en la consulta de Parkinson, fomentó el análisis de otras posibles variantes patogénicas en pacientes. Así, el grupo de la doctora Janet Hoenicka, del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu y del CIBERER, identificó una doble mutación —denominada p.[Leu119Pro;Leu488Pro]— ubicada en un dominio específico de la proteína LRRK2. Esta combinación de variantes genéticas no había sido descrita con anterioridad en las bases de datos disponibles.
Publicación y avances en la investigación
Los resultados de esta investigación han sido publicados en la revista científica internacional NPJ Parkinson’s Disease, donde se documenta el estudio clínico, anatomopatológico, genético y fisiopatológico de la familia y de las variantes genéticas halladas. Además, investigadores del Barcelona Supercomputing Center y Nostrum Biodiscovery analizaron los efectos de dichas variantes en la afinidad de LRRK2 hacia otras proteínas.
En los últimos años, diversos grupos de investigación a nivel internacional han demostrado que las variantes patogénicas aumentan la actividad enzimática de LRRK2, contribuyendo así a la disfunción celular que origina el Parkinson. El descubrimiento reciente indica que la nueva variante incrementa de modo específico la unión de LRRK2 a otra proteína conocida como RAB8A. Esto sugiere que el mecanismo patológico no radica únicamente en un aumento general de la actividad, sino en alteraciones selectivas en rutas celulares específicas, planteando nuevas interrogantes sobre cómo diversas variantes de LRRK2 generan diferentes patrones de enfermedad.
Para llevar a cabo este estudio, se utilizó secuenciación genética en varios miembros de la familia afectada, modelos estructurales analizados mediante sistemas informáticos que revelaron que la variante modifica la estabilidad y forma de la proteína LRRK2, así como experimentos celulares que mostraron un aumento en la interacción entre LRRK2 mutada y RAB8A. Este enfoque multidisciplinar respalda la hipótesis de que ciertas mutaciones en LRRK2 alteran de manera concreta la biología de los RAB.
Implicaciones para el tratamiento del Parkinson
A nivel global, el gen LRRK2 se ha convertido en uno de los objetivos más prometedores en la búsqueda de tratamientos modificadores de la enfermedad de Parkinson. Estudios han demostrado que la inhibición de esta enzima podría ralentizar la progresión del daño neuronal, y actualmente ya hay ensayos clínicos en curso con inhibidores de LRRK2, mientras que otras compañías están preparando nuevas investigaciones.
En este contexto, el descubrimiento refuerza la necesidad de identificar qué mutaciones deben priorizarse en futuros ensayos terapéuticos dirigidos a LRRK2 y pone de manifiesto la importancia de incorporar la genética familiar en la medicina personalizada del Parkinson.
El estudio también reveló que varios familiares con diagnóstico de Parkinson compartían la misma mutación, así como algunos familiares jóvenes que eran asintomáticos. Además, se identificó una mutación estructural adicional en el gen GBA1 en varios miembros de la familia, lo cual representa un factor de riesgo asociado con la enfermedad de Parkinson.
Relevancia internacional del hallazgo
La descripción de la nueva variante p.[Leu119Pro;Leu488Pro] y su impacto sobre la vía de la proteína LRRK2–RAB8A proporcionan información valiosa para la comprensión del Parkinson hereditario y contribuyen a la hoja de ruta internacional hacia tratamientos de precisión que actúen sobre los mecanismos moleculares de la enfermedad.
A raíz de la difusión de este hallazgo, investigadores de la University of Dundee, Escocia, liderados por el doctor Darío Alesi, visitaron recientemente el Laboratorio de Apoyo a la Investigación del Hospital Fundación Alcorcón para trabajar con muestras de sangre y orina de 14 miembros de esta familia y continuar la línea de investigación. El doctor Alesi, la doctora Vela y la doctora Hoenicka realizaron entrevistas a todos los familiares involucrados.
Es importante resaltar que el Biobanco, que incluye el Banco de Cerebros, constituye una herramienta fundamental para la investigación traslacional en el Hospital Fundación Alcorcón, reconocida por tener una sólida trayectoria en el ámbito de la investigación del Parkinson.
